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1939. Carl Fredricksen è un bambino di 9 anni che sogna di vivere mille avventure come il suo idolo, l'esploratore Charles Muntz, di 22 anni, il quale, accompagnato da alcuni cani da lui stesso addestrati, viaggia per il mondo alla ricerca di animali rari. Mentre corre per la strada con il suo palloncino blu, Carl sente una voce provenire da una vecchia casa fatiscente: in quello che dovrebbe essere il soggiorno incontra Ellie, una bambina di 8 anni che sogna di recarsi in Sud America per raggiungere le Cascate Paradiso, in Venezuela, ovvero il luogo in cui Muntz sosteneva di aver recuperato lo scheletro di un uccello gigante, rivelatosi poi un falso. Quella sera Ellie fa giurare a Carl di portarla, un giorno, a visitare le Cascate Paradiso.
Con una veloce carrellata che ripercorre la loro vita: si scopre che si sono sposati e trasferiti nella casa in cui andavano a giocare quando erano bambini, trovando lavoro allo zoo locale. Quando i due decidono di avere un figlio, Ellie dopo un aborto spontaneo scopre di essere sterile: Carl, per consolarla, decide di mettere da parte dei risparmi per organizzare un viaggio alle Cascate Paradiso, come avevano sempre desiderato. La coppia però è costretta a rimandare continuamente il viaggio per una serie di inconvenienti della realtà quotidiana come bollette e riparazioni, nonché le spese mediche e gli acciacchi dell'età, ma senza perdere la propria felicità. Quando i due sono ormai anziani, Carl decide di comprare i biglietti per il Venezuela con i soldi della pensione, ma proprio quando sta per darli ad Ellie lei si sente male, e poco tempo dopo muore.
La storia riprende qualche anno dopo: Carl vive sempre nella stessa casa, che ora si trova al centro di un grande cantiere per un nuovo complesso residenziale. Poiché lui si rifiuta di abbandonare la sua casa, questa non può essere abbattuta. Dopo la morte della sua amata moglie Carl è diventato un anziano scorbutico e scontroso, tanto da rifiutare la richiesta di Russell, un bambino scout di 8 anni che bussa alla sua porta offrendosi di dargli una mano per poter ottenere il distintivo-scout di "assistenza agli anziani", che gli permetterebbe di completare il suo medagliere nella speranza di ricevere così le attenzioni del padre, sempre in viaggio per affari. Un giorno un bulldozer urta accidentalmente la sua cassetta delle lettere, che per Carl ha un grande valore affettivo in quanto vi è dipinta l'impronta della mano di Ellie; uno degli operai cerca di aggiustarla, ma il vecchietto, infuriato, lo ferisce alla testa con una bastonata. A causa di questo incidente, Carl viene obbligato al ricovero in casa di riposo e casa sua sarà abbattuta. Ma proprio quando sta per essere portato via, Carl attua il suo piano: dal tetto fuoriescono centinaia di palloncini gonfiati con elio che sollevano la casa e la portano via, alla volta delle Cascate Paradiso.
Durante il volo bussa alla sua porta Russell, che era rimasto bloccato sulla veranda e non aveva fatto in tempo a scendere. Carl lo fa entrare e, insieme a lui, arriverà in Sudamerica. Sul posto incontrano un gigantesco uccello colorato, simile a uno struzzo, incapace di volare, che Russel deciderà di chiamare "Kevin", e Dug, un cane dotato di un collare che gli consente di parlare, il quale si affeziona a Carl e a Russell. Dug si mette in viaggio insieme ai due, pensando così di prendere Kevin come prigioniero. Dopo aver fatto un po' di strada, Kevin scappa via, tornando dai suoi piccoli. In quel momento, Carl e Russell vengono attaccati da Alfa, Beta e Gamma, tre cani che come Dug dispongono dei collari parlanti, i quali vogliono portare i due umani dal loro padrone. Carl scopre che i cani appartengono a Charles Muntz, il suo idolo, ormai novantaduenne, che grazie a quei collari è riuscito a far evolvere i propri cani. Charles li invita a cena nel suo dirigibile; egli racconta di essere sempre rimasto in quel luogo per cercare di catturare l'uccello misterioso la cui casa è situata dentro ad un labirinto di rocce, avvolte da una fitta nebbia e da cui è impossibile uscire.
Charles ammette di avere perso dozzine di cani all'interno di quel labirinto per scovare l'uccello. Ma mentre sono nella sala da pranzo, Carl scopre che Muntz sta dando la caccia proprio alla specie a cui appartiene Kevin e che, a causa di questa sua ossessione per l'uccello, ha ucciso molti altri esploratori pensando che volessero appropriarsi della sua preda. Sfortunatamente Muntz si accorge che Kevin è sul tetto della casa di Carl e fa inseguire lui e Russell dai suoi cani per ucciderli ed avere finalmente l'esemplare. Grazie all'aiuto di Kevin e Dug, che si è ribellato a Muntz, i due umani si salvano. Ma nell'inseguimento Kevin resta ferita da Alfa, così Carl e Russell decidono di aiutarla a tornare a casa dai suoi piccoli. Muntz decide allora di usare Carl Fredricksen per arrivare a Kevin: infatti, proprio quando sembra che Kevin sia libera, mentre l'uccello si dirige verso la sua tana, arriva Muntz a bordo del suo dirigibile, che riesce a intrappolare Kevin e dà fuoco alla casa di Carl, costringendolo a scegliere tra la sua abitazione e Kevin. Il vecchio salva la casa e lascia che Muntz catturi Kevin. Carl riparte quindi per le cascate, seguito da Russell.
I due arrivano con la casa in cima alle cascate, ma Russell è ancora arrabbiato. Mentre entra in casa depresso, Carl prende il "libro delle avventure" lasciatole da Ellie e inizia a sfogliarlo sconsolato, poiché anche se è riuscito ad arrivare fino alle cascate, lei non è con lui a vivere quel momento. Arrivato a quella che lui credeva fosse l'ultima pagina dell'album, Carl fa una scoperta straordinaria: nel corso degli anni, Ellie ha continuato ad aggiungere foto al suo libro delle avventure, che ritraggono la sua vita passata con Carl. Anche se lui non è riuscito a regalarle quel viaggio che desiderava tanto, Ellie ha comunque vissuto un'avventura lunga tutta la vita, insieme all'uomo che amava. Nell'ultima pagina, Ellie ha lasciato una dedica per Carl, scritta pochi giorni prima di morire: "Grazie per l'avventura. Ora va' e vivine un'altra". Carl decide allora di aiutare Kevin, ma quando sta per dirlo a Russell, quest'ultimo stacca molti palloncini dalla casa e li usa per raggiungere il dirigibile di Muntz. Carl, svuotando la casa per renderla più leggera, lo segue subito dopo, insieme a Dug, nascostosi sotto il portico. Russell, che nel frattempo ha raggiunto le nuvole, giunge nel dirigibile ma viene catturato da Alfa.
Dopo aver salvato Russell, Carl trova e libera Kevin. In quel momento, Carl e Muntz si incontrano e così si affrontano, mentre Dug lotta con i cani e Russell cerca di pilotare la casa di Carl per aiutarlo. Durante la lotta, Muntz spara ai palloncini facendo cadere la casa con il bambino, lo struzzo e il cane, che però riescono a salvarsi, mentre la casa sparisce tra le nuvole. Carl, tuttavia, è sereno, perché i ricordi di Ellie gli rimangono nel cuore e non in quella casa. Anche i cani sono diventati amici di Carl grazie al fatto che Dug è divenuto il loro capo. Muntz, invece, nel tentativo di uccidere Russell ed afferrare Kevin alla fune, s'impiglia negli ultimi palloncini rimasti in cielo. Questi, poco dopo, si staccano e Muntz precipita nel vuoto. Così Carl, Russell e Dug riportano Kevin dai suoi piccoli e poi prendono il dirigibile di Muntz e tornano nel New Hampshire con Dug e gli altri cani.
Grazie a Carl, Russell riesce poi a ottenere il distintivo che desiderava, ma la spilla che Carl gli dona è quella che usavano lui ed Ellie da bambini. Da quel giorno, Carl, che ora vive nel dirigibile, resterà con Russell e Dug, godendosi una nuova fase della sua vita.